התגלגלות דמותו היא מעין תמונת מראה להיסטוריה של עם ישראל לאורך הדורות.
מקורות שונים במקרא מתארים את היחסים בין בני ישראל ובין ממלכת אדום, כאילו היו יחסים בין אחים. לפיהם, עשׂו מייצג את בני העם האדומי, היושבים בהר שעיר. למשל, בספר במדבר בפרק כ נאמר: "וַיִּשְׁלַח מֹשֶׁה מַלְאָכִים מִקָּדֵשׁ אֶל מֶלֶךְ אֱדוֹם כֹּה אָמַר אָחִיךָ יִשְׂרָאֵל" (פסוק יד).
אולם בהמשך ההיסטוריה היהודית אפשר לראות שאדום הופכת לסמל מופשט, ועל פי רוב – סמל לאויבי ישראל. באותו אופן התואר "עשׂו" או "בני עשׂו" התייחס לכובשים היוונים בשעת מרד המכבים, ולאחר מכן לאימפריה הרומית. על טיטוס – המצביא הרומי שהחריב את בית המקדש השני – נאמר בתלמוד "זה טיטוס רשע … רשע בן רשע בן בנו של עשיו הרשע" (מסכת גטין נו, ב).
כמו כן, פרשני ימי הביניים היושבים בגולה, כגון רש"י, התייחסו בכינוי זה לתיאור הנוצרים. למשל אברבנאל, שכתב: "והנה חכמי האמת קיבלו, שנפש עשיו נתגלגלה בנפש ישו הנוצרי (…)"